Infecção pelo Citomegalovírus





Podemos classificar o tipo de transmissão do Citomegalovírus (CMV) de acordo com o momento da ocorrência:
Congênita (ou intrauterina): antes do nascimento.
Perinatal: durante ou após o nascimento:
– intraparto: a que ocorre pela exposição à secreção cervical no canal de parto;
– pós-natal precoce: a que se dá por meio do leite materno ou transfusão de sangue de doadores soropositivos para o CMV.

Diagnóstico de Infecção pelo Citomegalovírus

Basicamente, são três as técnicas laboratoriais utilizadas para pesquisa de infecção pelo CMV:

Isolamento viral em cultura de fibroblastos humanos: a visualização do efeito citopático viral característico por meio do isolamento viral em cultura de fibroblastos humanos ainda é considerada o método padrão ouro convencional. As elevadas concentrações virais na urina e saliva de RN com infecção congênita por CMV possibilitam que os resultados do isolamento viral sejam positivos em cinco a sete dias. Porém, como o CMV é um vírus de replicação lenta, um resultado negativo somente pode ser confirmado, após observação das culturas celulares, após período de um mês (o emprego dos anticorpos monoclonais contra antígenos precoces do CMV permite a confirmação da detecção do vírus em culturas celulares em até 48 a 72 horas).

Detecção do DNA viral pela reação em cadeia da polimerase (PCR): a detecção do DNA viral pela PCR na urina ou na saliva é um método alternativo e rápido, com sensibilidade e especificidade semelhantes as do isolamento viral. A PCR apresenta algumas vantagens sobre o isolamento viral, como a rapidez da obtenção do resultado – em menos de 24 horas – e a possibilidade de congelamento e armazenamento das amostras a serem testadas.

Embora os testes sorológicos disponíveis comercialmente sejam os exames mais comumente solicitados, eles têm papel limitado no diagnóstico da infecção congênita por CMV, pela baixa sensibilidade e especificidade quando comparados ao isolamento viral.

Testes sorológicos:
IgM anti-CMV: a detecção de IgM anti-CMV sérica no RN é sugestiva de infecção congênita por esse vírus, mas deve ser sempre confirmada por meio de sua detecção na urina e/ou saliva. Por outro lado, a ausência de IgM anti-CMV não exclui o diagnóstico de infecção congênita. Dependendo do teste sorológico utilizado, apenas 30% a 80% dos RNs com infecção congênita confirmada pela detecção viral apresentam teste IgM anti-CMV positivo ao nascimento.
IgG anti-CMV: com relação aos anticorpos IgG anti-CMV, a interpretação é difícil, porque a maioria das crianças recebe esses anticorpos passivamente da mãe, pela elevada prevalência dessa infecção na população geral. Testes sorológicos seriados podem demonstrar aumentos significativos dos títulos de anticorpos IgG, não permitindo, entretanto, diferenciar a infecção congênita daquela que ocorreu após o nascimento.

Diagnóstico materno e triagem pré-natal

A indicação da triagem sorológica pré-natal para a infecção pelo CMV é controversa. No Brasil, onde a grande maioria das mulheres já apresentou a infecção primária pelo CMV, e mesmo em alguns países desenvolvidos em que uma parcela significativa de mulheres em idade fértil ainda não se infectou com esse vírus, esta medida não é realizada sistematicamente. No entanto, em outros países, como a Itália, esse é um exame realizado rotineiramente.

Não há, até o momento, nenhuma modalidade de tratamento aprovada para uso durante a gestação que previna ou reduza a chance de ocorrência da doença no feto.

Interpretação dos valores de anticorpos IgG anti-CMV

Em aproximadamente 90% a 95% das gestantes brasileiras são detectados anticorpos IgG anti-CMV. A detecção desses anticorpos não permite afastar o risco de infecção fetal, pois, apesar de ser menos frequente, pode haver transmissão devido à infecção secundária gestacional (reativação de infecção latente ou reinfecção com nova cepa viral).

Interpretação dos valores de anticorpos IgM anti-CMV

A demonstração de soroconversão durante a gestação (intervalo entre dois exames maior que quatro semanas) confirma a infecção primária materna pelo CMV. Para tanto, é necessário que a primeira amostra seja negativa e a segunda positiva para a detecção de anticorpos IgM e IgG anti-CMV.

Apesar da presença de IgM anti-CMV sugerir a ocorrência de infecção recente, esses anticorpos podem persistir por até seis meses, podendo significar infecção recente ou que ocorreu semanas a meses antes da concepção.

A identificação de elevação de títulos de IgG e/ou a detecção de IgM também pode ocorrer na presença de infecção recorrente.

A detecção de anticorpos IgG e IgM anti-CMV não define a ocorrência de infecção primária gestacional ou maior risco de transmissão fetal.

Definição do diagnóstico de infecção congênita e perinatal

A diferenciação entre infecção congênita e perinatal tem importância do ponto de vista de prognóstico e de delineamento do seguimento das crianças em longo prazo.

Urina e saliva são as amostras clínicas ideais para o diagnóstico de infecção congênita pelo CMV por conterem grandes quantidades do vírus ao nascimento em praticamente 100% das crianças infectadas.

A saliva é mais facilmente obtida do que a urina, permitindo sua coleta em larga escala como em programas de triagem neonatal. Entretanto, pela possibilidade de contaminação da saliva pelo CMV eventualmente presente na secreção do cérvix uterino materno ou no leite materno, quando essa amostra é utilizada faz-se necessária a confirmação com a detecção viral na urina.

A presença do CMV na urina (virúria) e/ou na saliva do RN nas primeiras 3 semanas de vida (mais recentemente, alguns autores definem esse período como sendo de duas semanas, pela possibilidade de aparecimento de virúria na terceira semana de vida em RNs infectados no momento do parto ou precocemente ainda nos primeiros dias de vida), detectada por isolamento viral ou por identificação de DNA viral pela PCR, é considerada marcador definitivo de infecção congênita pelo CMV.

A ausência do vírus na saliva e/ou na urina do nascimento até 2 a 3 semanas de vida exclui o diagnóstico de infecção congênita. A detecção do vírus a partir da 4ª até 12ª a semana de vida indica infecção adquirida no período perinatal ou pós-natal precoce.

Dessa maneira, a pesquisa do CMV deve ser realizada em amostras obtidas antes de 3 semanas de vida, uma vez que, após esse período, torna-se difícil definir se a infecção é congênita ou perinatal.

Diagnóstico de infecção congênita pelo CMV após a terceira semana de vida: requer uma combinação de achados clínicos e de exames complementares, incluindo avaliação de comprometimento neurológico, auditivo e ocular, acompanhada da exclusão de outras etiologias. Esse é um problema muito frequente, pelo fato dos RNs infectados serem assintomáticos ao nascer na grande maioria dos casos ou apresentarem manifestações variáveis e inespecíficas. Consequentemente, a suspeita clínica e a investigação laboratorial ocorrem geralmente após o período neonatal, muitas vezes devido à ocorrência de manifestações tardias caracterizadas pelo atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e pela perda auditiva neurossensorial.

Quadro Clínico da Infecção pelo Citomegalovírus

Infecção Congênita pelo Citomegalovírus

Infecção Congênita pelo Citomegalovírus (CMV) é um importante problema de saúde pública devido ao elevado risco de consequências adversas tardias tanto em crianças sintomáticas quanto assintomáticas ao nascer.

Estima-se que aproximadamente 0,5% a 1% de todos os RNs sejam infectados pelo CMV como resultado de infecção congênita. No Brasil, na cidade de Ribeirão Preto, São Paulo, a prevalência de infecção congênita por esse vírus foi estimada em 1%. Das crianças infectadas, aproximadamente 10% a 15% apresentam sinais clínicos ao nascer.

São os seguintes os sinais clínicos mais frequentemente observados na infecção congênita por CMV:
– Restrição do crescimento intrauterino;
– Petéquias;
– Hepatoesplenomegalia;
– Icterícia associada à colestase;
– Hiperbilirrubinemia direta;
– Microcefalia;
– Calcificações periventriculares;
– Trombocitopenia;
– Aminotransferases séricas aumentadas;
– Perda auditiva neurossensorial.

RNs sintomáticos ao nascer usualmente apresentam mau prognóstico. Cerca de 90% podem evoluir com sequelas neurológicas e 50% a 70% com surdez neurossensorial bilateral e profunda.
– A letalidade nos RNs sintomáticos com acometimento sistêmico grave no período neonatal pode variar de 5% a 10%.
– Entre os RNs com infecção sintomática leve a moderada, 25% a 35% poderão ter algum grau de comprometimento neurológico.

Embora a grande maioria dos RNs seja assintomática ao nascimento, entre 5 e 15% podem ter anormalidades tardias, meses a anos após o nascimento, principalmente surdez neurossensorial, que pode ser bilateral em até 50% dos casos.

Infecção Perinatal pelo Citomegalovírus

A infecção perinatal incide em 20% a 60% dos RNs dependendo do tipo, grau e duração da exposição ao vírus.

Após o estabelecimento de medidas de inativação do CMV com relação à transfusão de hemoderivados, o aleitamento materno vem sendo apontado como a via mais importante de infecção por esse vírus. É provável que em populações de alta prevalência de soropositividade materna, como na brasileira, a possibilidade de doença seja reduzida. Considerando-se que até o momento esse tema ainda está sendo estudado, não há indicação para que se evite o uso de leite materno cru para os RNs pré-termo.

Nenhuma evidência conclusiva de consequências tardias foi encontrada até a data atual em relação à infecção perinatal, tanto em RN a termo como nos RNs prematuros.

A infecção perinatal é assintomática na grande maioria dos RNs a termo. No entanto, quando acomete RN pré-termo com peso inferior a 1.500 g e/ou idade gestacional inferior a 32 semanas, pode estar associada a quadros clínicos de gravidade variável, como:
– síndrome sepsis-like;
– colestase;
– plaquetopenia;
– neutropenia;
– pneumonite.




Exames complementares na Infecção Congênita pelo Citomegalovírus

O RN identificado como portador de infecção congênita pelo CMV precisa ser avaliado clinicamente e com exames complementares, para determinar o grau do comprometimento em vários órgãos, especialmente do sistema nervoso central e auditivo, como sugerido na tabela abaixo.

Avaliação clínica e exames complementares
para crianças com infecção congênita pelo CMV
Avaliação clínica geral
Peso
Comprimento
Perímetro cefálico
Hepatimetria e tamanho do baço
Avaliação oftalmológica
O envolvimento ocular pode ocorrer em 10% a 20% das crianças sintomáticas, sendo muito raro em crianças assintomáticas:
Fundoscopia ocular: ao nascimento, com 12 e 60 meses.
* As anormalidades oculares mais frequentes incluem coriorretinite e atrofia do nervo óptico. Diferentemente do acometimento auditivo, a coriorretinite pelo CMV não é progressiva.
Avaliação auditiva
Especial atenção deve ser dada à investigação da perda auditiva neurossensorial secundária à infecção congênita pelo CMV, que pode manifestar-se ou agravar-se tardiamente:
Otoemissões acústicas
Potencial evocado de tronco cerebral (BERA): ao nascimento, com 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 meses; a partir daí, audiometria infantil condicionada ou BERA semestralmente, até a idade escolar.
Avaliação do SNC
O envolvimento do sistema nervoso central deve ser avaliado com especial atenção:
Tomografia computadorizada de crânio: deve ser realizada, sempre que possível, em todas as crianças com infecção congênita por CMV, mesmo naquelas assintomáticas, ao nascimento e, se alterada, repetir de acordo com a necessidade clínica.
* Os achados anormais frequentemente observados em crianças sintomáticas são calcificações e/ou cistos periventriculares, áreas de gliose, vasculite, ventriculomegalia (raramente causando hidrocefalia), distúrbios na migração neuronal e, em casos mais graves, atrofia cortical, porencefalia e hidranencefalia.
Radiografias de crânio ou Exames ultrassonográficos: não são recomendados, pela baixa sensibilidade para visualização dessas alterações.
Análise do líquor: celularidade, proteinorraquia, glicorraquia e pesquisa do DNA do CMV devem ser realizados em todas as crianças sintomáticas, mesmo naquelas com tomografia de crânio normal, desde que as condições clínicas e a contagem de plaquetas não contraindiquem o procedimento.
Outros exames complementares
Hemograma completo com contagem de plaquetas
Bilirrubina total e frações
Transaminases séricas

Tratamento da Infecção Congênita ou Perinatal pelo Citomegalovírus

Até o momento, ganciclovir e sua pró-droga valganciclovir são os dois antivirais licenciados para o tratamento da infecção pelo CMV. Entretanto, seu uso é limitado pela potencial toxicidade. A indução de neutropenia pode ser particularmente prejudicial para RNs sintomáticos, porque alguns deles são RNs prematuros e necessitam permanecer em unidades de terapia intensiva.

Embora o tratamento da infecção congênita sintomática ainda seja motivo de debates, existem evidências de que o tratamento antiviral possa trazer benefícios em curto prazo nos quadros de síndrome sepsis-like viral, pneumonite e trombocitopenia grave refratária (manifestações geralmente são encontrados nos RNs gravemente enfermos). A estabilização ou melhora do prognóstico auditivo ao longo dos anos seria o objetivo principal do uso do antiviral, uma vez que a perda auditiva pode aparecer após o período neonatal ou se tornar progressivamente mais grave.

Demonstrou-se que o ganciclovir pode suprimir a replicação viral durante sua administração. Entretanto a excreção viral detectável reaparece cerca de três semanas após a suspensão da droga. Considerando que a detecção do CMV na urina pode refletir a replicação viral em sítios não acessíveis, como na região coclear do ouvido interno, questiona-se a necessidade de tratamento mais prolongado em crianças com citomegalovirose congênita sintomática, com o objetivo de prevenir a progressão da perda auditiva.

A indicação atual do tratamento com ganciclovir em crianças com infecção congênita por CMV está restrita a casos selecionados, ou seja, RN com infecção confirmada, sintomáticos e com evidências de envolvimento do SNC (calcificações intracranianas, microcefalia, atrofia cortical, LCR anormal), alteração auditiva e/ou coriorretinite. Devem-se excluir outras etiologias de infecção congênita, especialmente sífilis e toxoplasmose, cujos sinais e sintomas podem ser semelhantes. O tratamento deve ser iniciado no período neonatal.

Com relação ao tratamento da infecção perinatal, está indicado nos casos de infecção sintomática grave. São sinais característicos síndrome séptica viral, pneumonite e exacerbação de quadros pulmonares em RNs pré-termo doentes.

Quanto a RNs assintomáticos ou oligossintomáticos com doença congênita por CMV sem envolvimento do SNC, o tratamento antiviral não é indicado até o momento, considerando-se os efeitos adversos da droga antiviral e a ausência de comprovação de benefícios.

Esquema de tratamento para citomegalovirose congênita
Critérios de inclusão para tratamento
– RN sintomáticos com evidências de envolvimento do SNC (incluindo calcificações intracranianas, microcefalia, atrofia cortical, líquor anormal), surdez neurossensorial, coriorretinite.
– RN com quadro de síndrome sepsis-like viral, pneumonite intersticial por CMV, excluídas outras etiologias.
Idade inferior a 1 mês de vida na ocasião do diagnóstico.
Administração da droga
Ganciclovir: 8 a 12 mg/Kg/dia, de 12/12 horas, rediluído em soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado a 5%, não ultrapassando 10mg/mL, em infusão endovenosa lenta por 1 hora, durante seis semanas.
– Valganciclovir (forma oral do ganciclovir): está sendo explorado para tratamento de RN com infecção congênita por período mais prolongado, em estudo ainda em andamento. Estudo farmacocinético mostrou que a dose de 16 mg/kg do valganciclovir oral promove níveis séricos sistêmicos similares ao do ganciclovir endovenoso, com toxicidade similar.
– Maribavir: uma nova droga promissora por ter potencial de eficácia no tratamento de cepas resistentes ao ganciclovir e por ser uma alternativa menos tóxica para o tratamento da doença congênita. Estudos em adultos submetidos a transplantes de medula óssea têm mostrado que, ao contrário do ganciclovir, o maribavir não é nefrotóxico ou mielotóxico.
Contraindicações do uso da droga ou modificações da dose quando já estiver em uso
Neutropenia (< 500 células/mm3) e/ou plaquetopenia (< 50.000/mm3): reduzir dose para 4 a 6 mg/kg/dia.
Elevação de creatinina sérica (> 2,0 mg/dL).
* Se essas alterações persistirem por mais de uma semana ou piorarem, a droga deverá ser suspensa até a normalização dos parâmetros laboratoriais.
Controle laboratorial durante o tratamento
Hemograma completo com plaquetas, ureia, creatinina, transaminases séricas, bilirrubina total e frações: nos dias 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 28, 35, 42 e 49 de tratamento.
Monitorização da virúria: coleta de urina para isolamento viral e PCR nas semanas 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12.
Análise do líquor: antes do início do tratamento; se alterado, repetir no dia 42.

Medidas preventivas contra Infecção pelo Citomegalovírus

Medidas de prevenção primária consistem basicamente no reforço das medidas de higiene, são muito desejáveis e têm eficácia comprovada. Devem ser tomadas tanto por mulheres soronegativas com risco de infecção primária, quanto por mulheres soropositivas, com risco de reinfecção com novas cepas virais.

É importante ressaltar as medidas para diminuir a morbidade em longo prazo, especialmente com relação à surdez neurossensorial. A identificação e o acompanhamento especializado do RN portador de deficiência auditiva podem propiciar intervenção precoce e evitar maior comprometimento.

Tipos de exposição e medidas de prevenção primária contra Infecção pelo Citomegalovírus por gestantes
Tipo de exposição Medidas de prevenção
Contato com secreções humanas (saliva, urina, sêmen, fezes)
Contaminação por meio de inoculação em mucosas
– Lavar rigorosamente as mãos após contato com secreções (especialmente crianças menores de três anos, potenciais excretoras do vírus).
– Não compartilhar talheres ou utensílios de higiene pessoal com outras pessoas (mesmo que sejam outros filhos).
– Evitar contato com pessoas portadoras de doenças febris agudas.
Relações sexuais – Reduzir o número de parceiros sexuais
– Usar preservativo durante as relações sexuais.
Contato direto pessoa a pessoa (saliva, lesões orais) – Reforçar cuidados de higiene no contato com pessoas (doentes ou não).
Diminuição da morbidade em longo prazo e outras medidas preventivas
Triagem neonatal: considerando-se que a grande maioria dos RNs portadores de infecção congênita pelo CMV é assintomática ao nascimento, somente a realização sistemática de triagem neonatal dessa infecção permitiria a identificação precoce desses RNs. No entanto, essa é ainda uma medida em avaliação.
Redução do risco da exposição viral em transfusões sanguíneas: especialmente aqueles com peso abaixo de 1.500g e idade gestacional inferior a 30 semanas, existem práticas já indicadas e que visam à redução do risco da exposição viral em transfusões sanguíneas, tais como a leucodepleção dos derivados sanguíneos de doadores soropositivos ou o uso de sangue de doadores soronegativos para o CMV.
Administração de leite materno cru: a necessidade de adoção de medidas restritivas quanto à administração de leite materno cru para os RNs pré-termo de muito baixo peso permanece indefinida e ainda não existem dados que se apliquem a uma população na qual cerca de 96% das mulheres são soropositivas e potenciais excretoras do CMV no leite materno, como ocorre no Brasil.
Pasteurização do leite materno: não existem evidências da real necessidade de se estabelecer algumas medidas de inativação do vírus como pasteurização universal do leite materno a ser oferecido para RN pré-termo e/ou restrição de oferta de leite cru da própria mãe a essas crianças. A pasteurização do leite pode eliminar o vírus e o processo de congelamento a –20°C pode reduzir sua carga viral infectante, mas esses procedimentos reduzem os componentes biológicos do leite que conferem proteção à criança.

Referências Bibliográficas

• BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Ações Programáticas Estratégicas. Atenção à Saúde do Recém-Nascido: Guia para os Profissionais de Saúde – Vol. 2: Intervenções Comuns, Icterícia e Infecções. Brasília, DF, 2014.


• Marcelo Meirelles
– Médico Pediatra
– Médico Hebiatra (Especialista em Medicina do Adolescente)


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