3. Fisiopatologia da Ginecomastia

3.1. Ação dos hormônios sexuais nas mamas

Estrogênios e andrógenos são os principais hormônios que determinam o crescimento e desenvolvimento da mama em mulheres e homens. Um aumento da ação estrogênica em relação à androgênica no tecido mamário é necessário para induzir o crescimento da mama.

Três linhas de evidência indicam que os andrógenos antagonizam os efeitos do estrogênio no tecido glandular mamário:

▪ dados in vitro com linhagens celulares de câncer de mama mostraram que os andrógenos têm efeitos apoptóticos e antiproliferativos;
▪ em mulheres na pós-menopausa que receberam estrogênio e progesterona mais um adesivo placebo por seis meses, as biópsias aspirativas com agulha fina da mama mostraram um aumento de cinco vezes na proliferação de células mamárias; no entanto, em um grupo que recebeu um adesivo de testosterona com estrogênio e progesterona, não foi observado aumento na proliferação celular;
▪ em um estudo com 40 pacientes com ginecomastia idiopática, aproximadamente ¾ tiveram pelo menos uma resolução parcial do aumento das mamas quando tratados com diidrotestosterona, um andrógeno não aromatizável.

Acredita-se que as várias condições associadas à ginecomastia representem um desequilíbrio entre o efeito estimulador do estrogênio e o efeito inibitório do andrógeno. Presume-se que a ginecomastia seja causada por um desequilíbrio relativo entre andrógenos (testosterona e androstenediona) e estrogênios (estradiol e estrona):
▪ aumento absoluto de estrogênios livres;
▪ aumento na proporção de [estrogênio livre] x [andrógeno livre] por diminuição de andrógenos livres;
▪ insensibilidade aos andrógenos;
▪ efeito estrogênico ou antiandrogênico de medicamentos.

3.2. Estágios fisiológicos

A maioria dos casos de ginecomastia em crianças e adolescentes são fisiológicos.

3.2.1. Ginecomastia neonatal transitória

Acredita-se que a ginecomastia neonatal transitória (hipertrofia mamária neonatal), que ocorre em ambos os sexos, resulte da transformação placentária de andrógenos (desidroepiandrosterona e sulfato de desidroepiandrosterona – derivado do feto e da mãe) em estrogênios (estrona e estradiol), que entram na circulação fetal e estimulam a proliferação glandular na mama.

Geralmente regride espontânea e completamente no primeiro ano de vida. Aproximadamente 5% dos casos podem estar associados à galactorreia.

3.2.2. Ginecomastia puberal

A fisiopatologia da ginecomastia puberal está provavelmente relacionada ao desequilíbrio transitório de estrogênio/andrógeno causado pelo aumento mais precoce do estradiol sérico do que das concentrações séricas de andrógenos até os níveis adultos. No entanto, a maioria dos estudos observacionais não encontrou diferenças isoladas nas dosagens de estradiol em homens com e sem ginecomastia puberal.

Em estudos observacionais, homens com ginecomastia apresentam maior expressão de aromatase em fibroblastos da pele e maiores concentrações de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) do que homens sem ginecomastia. A aromatase converte localmente andrógeno em estrogênio, e o IGF-1 é necessário para a proliferação mamária. Estudos adicionais sugerem que alterações nos níveis da globulina ligadora de hormônios sexuais (devido a medicamentos e doenças como doenças hepáticas) podem afetar os níveis de estradiol.

Em meninos que desenvolvem ginecomastia durante o início da puberdade, um aumento relativo na produção extratesticular de estrogênio desempenha um papel no desenvolvimento da ginecomastia.

O principal andrógeno secretado pelas glândulas supra-renais é a androstenediona. A maior parte dos E1 e E2 circulantes no início da puberdade masculina são derivados da conversão extraglandular de androstenediona e testosterona via aromatização em E1 e E2, respectivamente, por tecidos que possuem aromatase, incluindo fígado, pele, gordura, músculo, osso e rim.

Em meninos adolescentes com puberdade intermediária ou tardia, um aumento relativo maior na produção testicular de estrogênio em comparação com a testosterona é a principal causa de ginecomastia; após a puberdade precoce em homens, 95% da testosterona circulante, 15% do E2 e menos de 5% do E1 são secretados diretamente pelos testículos.

3.2.3. Ginecomastia em homens de meia-idade e mais velhos

Como observado, a ginecomastia é mais comum em homens de meia-idade e mais velhos. A maior prevalência é entre 50 e 80 anos. Isto provavelmente se deve a uma série de fatores, incluindo os efeitos do envelhecimento e do aumento do IMC no SHBG.

3.3. Concentrações de SHBG e sua ligação aos hormônios esteróides sexuais

A maioria dos andrógenos e estrogênios que entram na circulação estão relativamente fortemente ligados à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e fracamente ligados à albumina.

Condições que aumentam as concentrações de SHBG (medicamentos estrogênicos, muitos medicamentos anticonvulsivantes, envelhecimento) diminuirão a testosterona livre em homens com produção prejudicada de testosterona.

Além disso, o SHBG tem maior afinidade pelos andrógenos do que pelos estrogênios e, portanto, qualquer substância que desloque os hormônios sexuais do SHBG tenderá a deslocar quantitativamente mais estrogênios do que andrógenos. Os andrógenos e estrogênios não ligados ou fracamente ligados entram nas células-alvo e levam à ação hormonal.

3.4. Conversão extraglandular de andrógenos em estrogênios

Em alguns estudos, maior índice de massa corporal (IMC) foi associado à ginecomastia e ao diâmetro mamário em adolescentes e adultos. O tecido adiposo mamário contém o complexo enzimático aromatase que converte testosterona e androstenediona em E2 e E1, respectivamente. Assim, foi levantada a hipótese, mas não comprovada, de que um aumento no tecido adiposo mamário devido ao ganho de peso generalizado poderia aumentar a produção local de estrogênio, o que por sua vez pode estimular a proliferação do tecido glandular mamário de forma parácrina.

Além disso, o aumento da gordura mamária com o ganho de peso pode levar à pseudoginecomastia, que pode ser confundida com ginecomastia.

3.5. Regulação específica do tecido

Alguns pacientes com ginecomastia parecem ter maior sensibilidade do tecido mamário aos níveis normais de estrogênio circulante, mesmo na presença de concentrações normais de andrógenos circulantes. Isso pode refletir o aumento da aromatização local de andrógenos em estrogênios no tecido mamário, já que o aumento da atividade da aromatase foi encontrado em fibroblastos da pele púbica de pacientes com ginecomastia puberal.